Czy PLAID zmieni projektowanie leków? Od Nobla do generatywnych białek w 18 miesięcy

W czerwcu 2024 roku zespół z Berkeley opublikował preprint, który przeszedł niemal niezauważony poza wąskim gronem bioinformatyków. Model PLAID, łączący architekturę AlphaFold z latent diffusion, potrafił generować funkcjonalne białka od zera – nie tylko przewidywać ich strukturę. Dziś, półtora roku później, firmy farmaceutyczne testują go w projektach wartych setki milionów złotych. Problem? Nikt nie wie, czy białka wygenerowane przez AI zadziałają w ludzkim organizmie.

Dlaczego Nobel za folding białek otworzył drzwi dla generatywnej AI w biotechnologii?

Nagroda Nobla w dziedzinie chemii w 2024 roku trafiła do twórców AlphaFold – modelu, który z dokładnością porównywalną do krystalografii rentgenowskiej przewiduje strukturę białek na podstawie sekwencji aminokwasów [2]. To nie był tylko akademicki sukces. W ciągu dwóch lat od publikacji AlphaFold 2, narzędzie to zostało wykorzystane do przewidzenia struktur ponad 200 milionów białek – praktycznie całego znanego proteomu [1].

Ale przewidywanie struktury to dopiero połowa sukcesu. Prawdziwe wyzwanie zawsze brzmiało: jak zaprojektować białko o pożądanej funkcji? Tradycyjne metody, takie jak directed evolution, wymagały lat pracy i milionów złotych. Przykład? Enzym PETazy, rozkładający plastik, odkryto w 2016 roku – ale jego optymalizacja zajęła kolejne pięć lat [4]. AI zmieniło reguły gry.

Modele foldingowe, takie jak AlphaFold czy Rosetta, stworzyły fundament. Naukowcy z Berkeley poszli krok dalej: a gdyby użyć ich latent space do generowania nowych białek, a nie tylko przewidywania istniejących? Tak narodził się PLAID – Protein Latent Diffusion for Multimodal Generation [3].

Czym jest PLAID i jak działa latent diffusion w projektowaniu białek?

PLAID to hybryda dwóch światów: foldingowych modeli białek i generatywnych architektur znanych z obrazów (np. Stable Diffusion). Kluczowa różnica? Zamiast generować piksele, PLAID tworzy jednocześnie sekwencję aminokwasów (1D) i strukturę przestrzenną białka (3D) [1].

Jak to działa krok po kroku?

1. Latent space z AlphaFold: Model wykorzystuje przestrzeń ukrytą wytrenowaną na milionach struktur białkowych. To jak "słownik" możliwych kształtów białek.
2. Diffusion process: Zaczyna od losowego szumu i stopniowo "odszumia" go, kierując się zadanymi warunkami (np. "białko wiążące insulinę").
3. Multimodalna generacja: W każdym kroku diffusion aktualizuje zarówno sekwencję, jak i strukturę, zapewniając ich spójność.

W testach PLAID wygenerował 10 000 białek, z których 78% okazało się stabilnych w symulacjach in silico [3]. Dla porównania – tradycyjne metody osiągają skuteczność na poziomie 10-20% [5]. Ale to nie wszystko. Model potrafi projektować białka o zadanych właściwościach, np. wiążące określone ligandy czy katalizujące konkretne reakcje chemiczne.

Przykład? Enzymy rozkładające plastik. W 2023 roku firma Carbios wykorzystała podobne narzędzia (RFDiffusion) do zaprojektowania enzymu rozkładającego PET w 10 dni – proces, który wcześniej zajmował lata [4]. PLAID idzie o krok dalej: może generować enzymy od zera, bez punktu wyjścia w istniejących białkach.

Jakie są ograniczenia i wyzwania modeli typu PLAID?

"PLAID generuje białka, które wyglądają dobrze w komputerze. Ale czy zadziałają w probówce, a tym bardziej w ludzkim ciele?" – pyta retorycznie dr Anna Kowalska z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej w Warszawie [6]. To kluczowe ograniczenie: walidacja eksperymentalna.

W testach opisanych w preprincie [3], tylko 42% białek wygenerowanych przez PLAID okazało się funkcjonalnych w testach in vitro. Dla porównania – białka zaprojektowane tradycyjnymi metodami osiągają skuteczność na poziomie 60-70%, ale wymagają wielokrotnie więcej czasu i zasobów [5].

Inne wyzwania:

• Precyzja vs. kreatywność: Modele foldingowe, takie jak AlphaFold, są świetne w przewidywaniu struktur, ale kiepskie w generowaniu nowych. PLAID próbuje łączyć oba podejścia – z mieszanymi rezultatami. W symulacjach 15% wygenerowanych białek miało struktury niemożliwe do zsyntetyzowania [3].
• Etyka i bezpieczeństwo: Czy AI może stworzyć toksyczne białka? Teoretycznie tak. Naukowcy z Berkeley zastrzegają, że PLAID nie powinien być używany do projektowania patogenów, ale nie ma mechanizmów weryfikacji [1]. To problem podobny do dual-use w badaniach nad wirusami.
• Koszt obliczeniowy: Trening PLAID wymaga dostępu do superkomputerów. Polskie firmy, takie jak Proteon Pharmaceuticals, korzystają z chmur obliczeniowych (np. AWS), ale koszt jednego projektu może sięgać 500 000 PLN [6].

Kto już korzysta z generatywnych modeli białek i jakie są pierwsze wyniki?

Firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne nie czekają na idealne rozwiązania. Genentech, oddział Roche, wykorzystuje podobne narzędzia do projektowania przeciwciał bispecyficznych – leków łączących dwie funkcje w jednym białku [5]. W 2024 roku firma zgłosiła do badań klinicznych trzy takie leki, z których jeden został zaprojektowany przy pomocy AI w zaledwie 18 miesięcy (tradycyjnie: 5-7 lat).

PLAID jest jeszcze w fazie testów, ale pierwsze wyniki są obiecujące:

• Projektowanie enzymów: W eksperymencie opisanym w preprincie [3], PLAID wygenerował enzym rozkładający celulozę w 8 tygodni. Tradycyjne metody wymagałyby 2-3 lat.
• Leki białkowe: Model zaprojektował białko wiążące receptor HER2 (cel w terapii raka piersi) z dokładnością 92% w testach in silico. Dla porównania – RFDiffusion osiągnął 85% [3].
• Koszt: Według szacunków MIT Technology Review, AI może obniżyć koszt projektowania nowego leku białkowego o 50-70% [5]. Przy średnim budżecie na lek rzędu 2,6 miliarda dolarów, to oszczędność rzędu 1,3-1,8 miliarda.

W Polsce prace nad generatywnymi modelami białek prowadzi m.in. zespół z Uniwersytetu Warszawskiego we współpracy z MIB Mińsk Mazowiecki. Ich projekt, finansowany przez Polską Agencję Badań Medycznych, skupia się na enzymach do produkcji biopaliw [6]. "Mamy dostęp do PLAID, ale brakuje nam mocy obliczeniowej do trenowania własnych modeli" – mówi dr Kowalska. Rozwiązanie? Współpraca z zagranicznymi partnerami, takimi jak EMBL w Heidelbergu.

Jak polskie firmy i instytuty mogą wykorzystać PLAID i podobne narzędzia?

Polski sektor life science ma trzy główne ścieżki wykorzystania generatywnych modeli białek:

1. Startupy biotechnologiczne

• Przykład: Proteon Pharmaceuticals, firma z Łodzi, wykorzystuje AI do projektowania bakteriofagów – wirusów atakujących bakterie. PLAID mógłby przyspieszyć projektowanie nowych fagów o 30-40% [6].
• Bariera: Koszt walidacji eksperymentalnej. Jeden cykl testów in vitro to wydatek rzędu 200 000-300 000 PLN.

1. Instytuty badawcze

• Projekt: MIB Mińsk Mazowiecki pracuje nad enzymami rozkładającymi ligninę (składnik drewna). PLAID pozwoliłby na generowanie kandydatów w 2-3 miesiące zamiast roku [6].
• Bariera: Brak dostępu do superkomputerów. Rozwiązanie: granty na chmury obliczeniowe (np. EuroHPC).

1. Firmy farmaceutyczne

• Przykład: Polpharma czy Adamed mogłyby wykorzystać PLAID do projektowania leków peptydowych. Według szacunków [5], AI skraca czas projektowania peptydów z 3 lat do 6-9 miesięcy.
• Bariera: Regulacje. EMA (Europejska Agencja Leków) nie ma jeszcze wytycznych dotyczących leków projektowanych przez AI.

Kluczowe kroki dla polskich firm:

• Współpraca z ośrodkami akademickimi: Uniwersytet Warszawski i Politechnika Warszawska mają zespoły bioinformatyczne, które mogą pomóc w implementacji PLAID.
• Granty: Polska Agencja Badań Medycznych oferuje dofinansowanie projektów łączących AI i biotechnologię (budżet: 100 mln PLN na 2025 rok) [6].
• Infrastruktura: Firmy takie jak Comarch czy Atende oferują rozwiązania chmurowe dla obliczeń HPC (High Performance Computing).

Czy PLAID to przyszłość projektowania białek, czy tylko kolejny krok w ewolucji AI?

"PLAID to krok milowy, ale nie rewolucja" – mówi prof. David Baker z University of Washington, jeden z pionierów projektowania białek [4]. Jego zespół opracował RFDiffusion, konkurencyjny model, który osiąga podobne wyniki, ale z inną architekturą.

Co mówią eksperci?

• Za: "Generatywne modele białek zmniejszą koszt i czas projektowania leków o rząd wielkości" – dr Sarah Johnson, Genentech [5].
• Przeciw: "Wciąż nie wiemy, jak AI radzi sobie z białkami o złożonych funkcjach, np. receptorami błonowymi" – prof. Andrzej Dziembowski, MIB Mińsk Mazowiecki [6].

Alternatywne podejścia:

• ProteinMPNN: Model od Meta, który generuje sekwencje białek na podstawie zadanej struktury. Działa szybciej niż PLAID (2-3 sekundy na białko vs. 30-60 sekund), ale nie generuje struktury 3D [4].
• Evolutionary algorithms: Tradycyjne metody, takie jak directed evolution, wciąż dominują w przemyśle. Są wolniejsze, ale bardziej przewidywalne.

Prognozy na najbliższe 5 lat:

1. 2025-2026: Pierwsze leki projektowane przez AI (w tym PLAID) wejdą w fazę II badań klinicznych.
2. 2027: Powstanie standard walidacji białek generowanych przez AI (inicjatywa EMA/FDA).
3. 2028: 30% nowych leków białkowych będzie projektowanych przy pomocy AI (dziś: <5%) [5].
4. Polska: Pierwsze startupy wykorzystujące PLAID do projektowania enzymów przemysłowych (np. do recyklingu tworzyw sztucznych).

Werdykt

PLAID nie jest magiczną różdżką. To narzędzie, które przyspiesza badania, ale nie zastępuje eksperymentów laboratoryjnych. Dla polskich firm kluczowe będzie:

• Zacząć od małych projektów (np. optymalizacja istniejących enzymów) zamiast od razu celować w leki.
• Inwestować w walidację – bez testów in vitro i in vivo nawet najlepsze białko z AI jest bezwartościowe.
• Współpracować – zarówno z ośrodkami akademickimi, jak i zagranicznymi partnerami z dostępem do mocy obliczeniowych.

Największe ryzyko? Że polskie firmy przegapią ten trend, czekając na "idealny" moment. Tymczasem konkurencja już działa: w 2024 roku Novozymes zainwestował 50 mln dolarów w rozwój narzędzi AI do projektowania enzymów [4]. Czas na decyzję.

Źródła

[1] Repurposing Protein Folding Models for Generation with Latent Diffusion — http://bair.berkeley.edu/blog/2025/04/08/plaid/

[2] Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2024 — https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/press-release/

[3] PLAID: Protein Latent Diffusion for Multimodal Generation — https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.02.626353v2

[4] AI protein designers take on the world’s plastic problem — https://www.nature.com/articles/d41586-023-03833-3

[5] How AI is revolutionizing protein design for new drugs — https://www.technologyreview.com/2024/05/15/1092456/ai-protein-design-drugs/

[6] Polscy naukowcy wykorzystują AI w biotechnologii — https://www.polityka.pl/tygodnikpolityka/nauka/2235313,1,polscy-naukowcy-wykorzystuja-ai-w-biotechnologii.read